Aumentare le difese immunitarie: alleanza con l'ossido nitrico.

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Aumentare le difese immunitarie con il supporto dell'ossido nitrico è possibile.

L'ossido nitrico è un gas composto da una molecola di ossigeno ed una di azoto, presente in moltissime attività biochimiche dell'organismo e, per questa sua caratteristica, aumentare le difese immunitarie è parte del suo ruolo.

Sebbene la sua scoperta originaria sia stata collegata ad un potente effetto vasodilatatorio, è stato recentemente compreso il suo forte ruolo nella attivazione delle difese immunitarie dell'organismo.

L'ossido nitrico interviene in modo specifico su due fattori:

  1. Antiossidante: neutralizza le sostanze tossiche legandosi ad esse e eliminandole nei normali processi fisiologici.
  2. Stimolante di difese specifiche: durante una infezione batterica,  le cellule producono maggiore ossido nitrico che attivano il sistema immunitario. Se la produzione di ossido nitrico per questo scopo non fosse sufficiente, l'organismo ne richiede una integrazione di produzione per accelerare la risoluzione infettiva.

L’Ossido Nitrico o Ossido di Azoto (NO nitric oxide), sebbene sia un gas incolore e di composizione molecolare semplice, viene coinvolto in molteplici processi metabolici dell’organismo e una sua aumentata produzione è stata evidenziata in condizioni come infiammazione, artrite, osteoporosi, sepsi e fratture ossee. 

Aumentare le difese immunitarie: ruolo dell'ossido nitrico

La produzione di NO nell’uomo si verifica quando la L-arginina viene convertita in L-citrullina in una reazione catalizzata dall’enzima Ossido Nitrico Sintasi (SNO), Figura 1. L’enzima NOS viene sintetizzato a partire da tre isoenzimi, la cui stimolazione e induzione dipende da molte citochine e molecole pro-infiammatorie calcio-dipendenti.

Una volta prodotto, l'ossido nitrico è in grado di penetrare e diffondersi rapidamente nel lume vascolare grazie alla sua forma piccola e lipofila. Molti studi sono stati svolti con lo scopo di indagare le proprietà di questa sostanza.

L’Ossido Nitrico può influenzare molti processi bio fisiologici in quanto interviene in diversi pathway molecolari.






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Aumento delle difese immunitarie: coinvolgimento dell’Ossido Nitrico nei meccanismi biofisiologici.

  • Mediatore nella vaso-distensione endotelio-dipendente

  • Mediatore nella vaso-distensione endotelio-dipendente, favorendo il rilassamento del tono della muscolatura liscia, abbassando le resistenze del lume, diminuendo così la pressione sanguigna, l’adesione piastrinica e leucocitaria alle pareti.
  • Effetti antiaggreganti, antinfiammatori e antipertensivi. Molti farmaci attualmente utilizzati nell’ipertensione e nell’impotenza maschile agiscono, infatti, sulla biodisponibilità del NO.  

  • Riparazione muscolare

  • Funzionalità cardiovascolare, proprio grazie all’aumentata produzione di NO. Il NO esercita i suoi effetti nel muscolo scheletrico attivando la guanil ciclasi NO-dipendente, con formazione di guanosina monofosfato (GMP) ciclico. A sua volta, il GMP ciclico gioca un ruolo prioritario nella vasodilatazione e risposta vascolare NO-dipendente e sottostà a complessi eventi intracellulari di cross-talk, coinvolgendo calcio e sfingolipidi, che sono a loro volta attori chiave nell’omeostasi muscolare.
  • Metabolismo intracellulare grazie alla interazione con i citocromi c ossidasi, perfezionando il metabolismo intracellulare e adattandolo a basse condizioni di ossigeno.
  • Regolazione delle cellule satelliti muscolari miogeniche attraverso una varietà di azioni intracellulari. Tali meccanismi, in aggiunta a quelli intramuscolari, descrivono come il NO abbia una possibile efficacia terapeutica nello stimolare da un lato la miogenesi, dall’altro nel coadiuvare la riparazione muscolare.
  • Una iperpressione di NOS viene riscontrata, infatti, nei muscoli scheletrici in condizioni infiammatorie e varia letteratura suggerisce un ruolo importante del NO della riparazione dei muscoli a seguito di traumi ripetuti, comprese le fratture ossee, patologie autoimmuni e distrofie muscolari.
  • Effetto antinfiammatorio e interazione con il sistema immunitario
. Il NO svolge un ruolo importante nel mediare molti aspetti delle risposte infiammatorie (Figura 2). Può modulare il rilascio di vari mediatori infiammatori da parte di una vasta gamma di cellule che partecipano alle risposte infiammatorie (ad es. leucociti, macrofagi, mastociti, cellule endoteliali e piastrine). È in grado di modulare il flusso sanguigno, l'adesione dei leucociti all'endotelio vascolare e l'attività di numerosi enzimi, che possono avere un impatto sulle risposte infiammatorie.

L'infiltrazione dei leucociti in un sito di lesione o infezione è una caratteristica distintiva dell'infiammazione e può essere profondamente influenzata dal NO che infatti inibisce l'espressione delle molecole di adesione β-2 sui neutrofili.

La produzione da parte dei macrofagi di una varietà di citochine immunomodulanti (ad es. IL-12, IL-1) può essere inibita dal NO. È interessante notare che il NO può anche modulare le azioni delle citochine derivate dai macrofagi sulle cellule bersaglio.


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Anche le piastrine svolgono un ruolo cruciale nei processi infiammatori. Il NO agisce per ridurre l'aggregazione piastrinica e l'aderenza all’endotelio, con una conseguente down-regolazione dei processi infiammatori.

Oltre a contribuire a aumentare le difese immunitarie, il NO è inoltre coinvolto nella percezione e nella riduzione del dolore.

Pertanto, può essere un valido aiuto per la gestione del dolore in patologie come l’osteoatrite. Questa azione analgesica è legata a diversi meccanismi i cui interviene il NO:

  1. • normalizzazione del flusso sanguigno e riduzione del dolore ischemico; 

  2. • diminuzione dell'irritazione dei nervi a livello sinoviale, osseo e dei tessuti molli; 

  3. • stimolazione della via del recettore degli oppioidi.


Infine, è stata indagata l’attività del NO anche sulle mucose intestinali, in particolare nelle malattie intestinali infiammatorie.

Una maggiore secrezione di NO è stata riscontrata a livello delle mucose con una correlazione positiva di aumento di citochine pro-infiammatorie. Il NO ha dimostrato di esercitare una vasta gamma di effetti protettivi, riparativi e antinfiammatori nel tratto gastrointestinale. 

Su queste basi, negli ultimi anni è aumentato l’interesse a sviluppare soluzioni terapeutiche che vedono come molecola chiave proprio il NO.


Attività a livello sistemico

Altre attività del NO si riscontrano a livello cerebrale, respiratorio, renale e si suppone abbia anche un ruolo importante nella difesa delle infezioni batteriche, nonché nel controllo della crescita dei tumori, sebbene sia un punto ancora oggetto di studio.


Campi di applicazione dell’Ossido Nitrico

Tutt’oggi viene consigliata la somministrazione di L-arginina, come precursore del NO, in molte condizioni croniche come le malattie gastrointestinali, il diabete, la disfunzione erettile, patologie cardiovascolari e muscolo-scheletriche, dolore cronico o ricorrente di base infiammatoria, oppure come supporto negli sportivi per migliorare i tempi di recupero e di resistenza negli allenamenti. 

Per chi pratica attività fisica, stimolare la produzione di NO durante la performance sportiva offre importanti vantaggi: l’aumento dell’afflusso sanguigno al muscolo sotto sforzo, grazie alla maggiore produzione di NO, fornisce maggiore resistenza e potenza all’allenamento.

Come anche concluso da una review, che ha analizzato un pool di studi condotti su soggetti sani non allenati o moderatamente allenati, l’apporto e la produzione di NO può migliorare la tolleranza all'esercizio aerobico e anaerobico.

Referenze 
1. Navarro D’Almeida Bernardo D., Fernandes Bryk F., De Moraes Barros Fucs P., Influence of nitric oxide in the improvement of muscle power, Acta Ortop Bras. 2015;23(5):294-8.

2. Tripathi P., Tripathi P., Kashyap L., Vinod S. The role of nitricoxide in inflammatory reactions. FEMS Immunol Med Microbiol 51 (2007) 443–452.

3. Wallace J., Nitric oxide in the gastrointestinal tract: opportunities for drug development, British Journal of Pharmacology (2019) 176 147–154.

4. Forti M., Conti V., et al Targeting Nitric Oxide with Natural Derived Compounds as a Therapeutic Strategy in Vascular Diseases, Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2016, Article ID 7364138.

5. De Palma C., Clementi E. Nitric Oxide in Myogenesis and Therapeutic Muscle Repair, Mol Neurobiol (2012) 46:682–692.

6. Abramson S.B. Nitric oxide in inflammation and pain associated with osteoarthritis. Arthritis Research & Therapy 2008, 10(Suppl 2):S2.

7. Corbett S.A., Hukkaken M., Batten J., et al Nitric oxide in fracture repair, J Bone Joint Surg 1999;81-B:531-7.

8. Clancy RM., et al. The role of nitric oxide in inflammation and immunity. Arthritis & Rheumatism Vol 41, No 7, Jul 1998, pp 1111 – 1151.

9. Brennan PA, Moncada S. From pollutant gas to biological messenger: the diverse actions of nitric oxide in cancer, Ann R Coll Surg Engl. 2002. 84(2): 75-78.

10. Iorio E. L., L’importanza dell’Ossido nitrico. Una molecola strategica per i sistemi antiossidanti dell’organismo, http://www.anagen.net/nitrossido.htm#ixzz6QlgNS02v consultato il 29.06.2020.

11. Bescos R., Sureda A., Tur J., Pons A. The Effect of Nitric-Oxide-Related Supplements on Human,  Sports Medicine 42(2):99-117 · February 2012.

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